Η ημερομηνία γέννησης του Δεσποτάτου του Μυστρά είναι το έτος 1259. Τότε ο στρατός του σεβαστοκράτορα Ιωάννη Παλαιολόγου νίκησε στην Πελαγονία τους Φράγκους και αιχμαλώτισε τον πρίγκιπα της Αχαΐας. Σε αντάλλαγμα της ελευθερίας του, αυτός, παραχώρησε τα κάστρα του Μυστρά, της Μονεμβασιάς και της Μαΐνης.
Στην αρχή το μικρό βυζαντινό εξάρτημα στην Πελοπόννησο κυβερνάτο από έναν στρατιωτικό διοικητή που αντικαθίστατο κατ’ έτος. Αυτό συνεχίστηκε μέχρι το 1349 οπότε ο γιος του τότε αυτοκράτορα Ιωάννη Καντακουζηνού, Μανουήλ, ανέλαβε ισόβιος κυβερνήτης. Πριν από αυτόν ο Ανδρόνικος Παλαιολόγος Ασάν είχε διοικήσει επί έξι χρόνια (1315-21) κερδίζοντας εδάφη από τους Λατίνους.
